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α1-Antitrypsin-Mangel

 

Der α1-Antitrypsin-Mangel (Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren führt zu Leberzirrhose und Lungenemphysem.

Das α1-Antitrypsin ist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitoren im Serum. Er hemmt u. a. die Proteinasen Trypsin und Neutrophilenelastase. Ein Mangel führt zu verstärkter Proteolyse.

Symptome

Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Leberentzündung (Hepatitis) vor, die oft schon im Kindesalter auffällig wird. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eine Leberzirrhose und etwa 15 % ein hepatozelluläres Carcinom (HCC).

Die bedeutendste Manifestation bei Homozygoten ist die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Diese tritt meist erst nach dem 30. Lebensjahr auf. Im Schnitt versterben die meisten Patienten um das 50. Lebensjahr an den Folgen eines Lungenemphysems. Todesursache ist durch die respiratorische Insuffizienz verursachte Hypoxämie (Multiorganversagen aufgrund des Sauerstoffmangels) oder aufgrund einer Hyperkapnie (ein arterieller Kohlendioxidpartialdruck > ca. 70 mmHg wirkt zunehmend atemsuppressiv) auch ist eine Rechtsherzinsuffizienz bei bestehendem Cor pulmonale möglich.

Gelegentlich kommt es zu Glomerulonephritis, nekrotisierender Vaskulitis, Wegener-Granulomatose, nekrotisierender Pannikulitis, Pankreatitis und Pankreasfibrose.

Therapie

Es gibt zur Zeit keine kausale Therapie des α1-Antitrypsin-Mangels. In erster Linie werden die Folgeerkrankungen behandelt, vor allem die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Ein absoluter Rauchverzicht ist unbedingt nötig, da die im Rauch enthaltenen Oxidantien α1-Antitrypsin inaktivieren. Infekte müssen umgehend behandelt werden um die Konzentration an Akute-Phase-Proteinen gering zu halten. In diesem Zusammenhang sind auch Impfungen von Bedeutung (Grippe, Pneumokokken).
Substitutionstherapie

Bei schwerem Lungenemphysem empfiehlt sich der parenterale Ersatz (Substitutionstherapie) von α1-Antitrypsin (Prolastin® 60 mg/kg). Es sollte ein Spiegel über 0,8 g/l angestrebt werden. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen eines Leberschadens, weil hier die Akkumulation im Vordergrund steht. Der Effekt der Substitutionstherapie wird eher als gering eingeschätzt.

 

Normwerte

 

AAT ist ein Glykoprotein aus 394 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 50.000 Dalton. Die genetische Information ist auf dem langen Arm des Chromosoms 14 lokalisiert. Pro Tag werden 34 mg synthetisiert. Die Normwerte im Serum werden beim gesunden Erwachsenen mit 150-400 mg/dl angegeben.

 

PiM ist das normale Protein, Pi Z ist die Mutante, die in mehr als 95% bei pulmonalen und hepatischen Erkrankungen nachgewiesen wird.
Der Pi 00-Typ bildet gar kein Protein und hat die frühzeitige Ausbildung eines Emphysems zur Foge, hepatische Manifestationen gibt es nicht.
Lebererkrankungen sind nur mit solchen Mutationen verbunden, die Faltblatt-Polymere bilden, welche dann in der Leber verbleiben (Pi Z, Pi M (Malton), gemischt Heterozygote vom Typ: Pi ZO, PiSZ, Pi ZI).

Phänotypen bei alpha-1-Antitrypsinmangel
Phänotyp Serumkonzentration Emphysemrisiko


  • MM 150-300 mg/dl Nicht erhöht

  • SS 100-140 mg/dl Nicht erhöht

  • SZ 45-80 mg/dl Mäßig erhöht: 20-50% Risiko

  • ZZ 15-50 mg/dl Stark erhöht: 80-100% Risiko

  • 00 (Null-Null) 0 mg/dl Regelmäßig


Organtransplantation

Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Lungen- oder Lebertransplantation nötig sein. Die Lebertransplantation ist kurativ, weil α1-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird.

 

Quellen

Lungenärzte im Netz

Wikipedia

Apotheken Umschau

 

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